La pillola dei cinque giorni dopo (ellaOne) e la pillola RU 486, in uso per l’aborto chimico entro la 7a settimana di gravidanza, presentano una notevole analogia sia strutturale che funzionale. La loro struttura chimica è pressochè sovrapponibile
di
Anna Fusina
EllaOne®,
nota come pillola
dei cinque giorni dopo,
è prodotta dalla Laboratoire
Hra Pharma di
Parigi ed è commercializzata in Italia nella confezione da un’unica
compressa contenente 30 mg di Ulipristal Acetato (il suo principio
attivo).
E’
compresa nella categoria farmacoterapeutica: ormoni
sessuali e modulatori del sistema genitale, contraccettivi
d’emergenza
(Codice ATC: G03AD02).1
Ulipristal
Acetato (UPA) è una molecola appartenente alla famiglia dei SPRM
(Selective
Progesterone Receptor Modulator),
i Modulatori Selettivi del Recettore Progestinico, la stessa di cui
fa parte il Mifepristone (più conosciuto come RU486), molecola
in uso per l’aborto chimico entro la 7a settimana di gravidanza.
L’Ulipristal
Acetato ed
il Mifepristone presentano un notevole analogia sia strutturale,
essendo la loro struttura chimica pressoché sovrapponibile, sia
funzionale, condividendo anche uno spiccato effetto
antiprogestinico.2
Com’è noto, l’ormone progesterone è indispensabile per lo sviluppo della gravidanza: prepara l’utero all’annidamento dell’embrione. L’Ulipristal Acetato si lega ai recettori del progesterone e ne impedisce l’azione, interferendo così con l’impianto dell’embrione e svolgendo in tal modo un’azione di tipo intercettivo-abortivo.
Il
Prof. Lucio
Romano, del
Dip.
di Scienze Ostetrico-Ginecologiche dell’Università di Napoli
“Federico II”,
ricorda come i primi studi su UPA siano stati realizzati
confrontando l’azione di quest’ultimo con quella della RU486.5
Il
Dott. Bruno
Mozzanega, ricercatore
presso la Clinica
Ginecologica e Ostetrica dell’Università di Padova,
sottolinea che sia l’Ulipristal
che
l’RU486
si sono dimostrati efficaci come contraccettivi di emergenza e che
“(…)
se ne è proposto l’utilizzo come “contraccettivo” in
mono-somministrazione da somministrare due giorni dopo l’ovulazione
col fine evidente di impedire l’annidamento (…). Gli effetti
uterini delle due molecole sono quindi sovrapponibili e UPA non
presenta nemmeno quella inibizione surrenalica che da alcuni si era
invocata come possibile concausa delle infezioni letali da
Clostridium Sordelli osservate a seguito di IVG con Mifepristone.”6
Il
Dott
Mozzanega
prosegue poi rilevando che, nonostante detto vantaggio, l’UPA non è
stato sperimentato in ambito di interruzione di gravidanza, forse con
l’intenzione di tenerlo dissociato, anche in termini di immagine,
da questo tipo di utilizzazione ed afferma poi che “non
si può negare, tuttavia, e anzi va ribadito, che a livello di utero
e di
procreazione
i suoi effetti siano sovrapponibili a quelli della RU486. Se per
l’interruzione chimica della gravidanza si utilizzano 200 mg di
RU486, è verosimile che lo stesso quantitativo di UPA sia in grado
di sopprimere, in eguale modo, l’embrione.”7
Nel
foglietto illustrativo di ellaOne
approvato
nel gennaio 20128
viene riportato che questo contraccettivo orale di emergenza può
essere usato entro e non oltre 120 ore (5 giorni) dal rapporto
sessuale non protetto da altri metodi contraccettivi o in seguito al
fallimento di un metodo contraccettivo per prevenire una gravidanza.
E’ riportato inoltre che “ellaOne
agisce modificando l’attività dell’ormone naturale progesterone”
e che “si
ritiene che ellaOne agisca bloccando l’ovulazione.”9
Il
“si
ritiene” non
dà però la certezza riguardo al suo meccanismo d’azione. Nella
Sintesi destinata al pubblico su ellaOne®
dell’EMA (European Medicines Agency, l’Agenzia
europea predisposta all’approvazione dei medicinali)10,
aggiornata al 15 marzo 2012, si dice che: “Perché inizi la
gravidanza occorre che si verifichi l’ovulazione (rilascio
dell’ovulo) seguita dalla fecondazione dell’ovulo (fusione con
uno spermatozoo) e dal suo impianto nell’utero. Il progesterone, un
ormone sessuale, svolge un ruolo nel determinare i tempi
dell’ovulazione e preparare
la parete uterina
ad accogliere l’ovulo fecondato. Il principio attivo
di ellaOne, […] si lega ai recettori ai quali normalmente si lega
il progesterone, inibendo
così all’ormone di avere
effetto. Attraverso la sua azione sui recettori del
progesterone, ellaOne impedisce le gravidanze principalmente
mediante la prevenzione o il ritardo dell’ovulazione.”11
Anche
la S.I.C. (Società Italiana della Contraccezione) e la
SMIC (Società Medica Italiana per la Contraccezione)
nel documento “Ulipristal Acetato – Un nuovo farmaco per la
contraccezione d’emergenza: aspetti clinici, medico-legali e
percorsi di utilizzo”12
riportano che il meccanismo d’azione primario dell’UPA come
contraccettivo d’emergenza consiste nel ritardare o inibire
l’ovulazione. Si può notare come si indichi l’azione del farmaco
come “principalmente” o “primariamente”
dovuta all’azione sull’ovulazione, non evidenziandone anche
quella di impedimento dell’annidamento dell’ovulo fecondato
sull’endometrio.
L’EMA,
nel CHMP
Assessment Report for Ellaone13
del 2009 riporta i possibili differenti meccanismi d’azione del
farmaco:
“
-
Ability
to block, disrupt or delay ovulation
-
Ability to block or delay ovulation even after the onset of the LH
surge
-
Ability to delay maturation of the endometrium likely resulting in
prevention of implantation”14:
“capacità
di bloccare, interrompere o ritardare l’ovulazione; capacità di
bloccare o ritardare l’ovulazione anche dopo l’inizio del picco
di LH; capacità di ritardare la maturazione dell’endometrio il
cui probabile risultato è la prevenzione dell’impianto.”
Nella
documentazione EMA
relativa ad ellaOne
si afferma che: “Dati
farmacodinamici mostrano che anche se assunto immediatamente prima
dell’ovulazione, in alcune donne ulipristal acetato è in grado di
posticipare la rottura follicolare.”15
Il
Dottor Bruno
Mozzanega
del Dipartimento di Scienze
Ginecologiche
e della Riproduzione Umana dell’Università di Padova rileva come
l’affermazione “immediatamente
prima dell’ovulazione”
sia mutuata dallo studio di Vivian Brache, la quale, nel titolo del
suo articolo16,
nell’abstract e nelle conclusioni (le prime parti che si rilevano a
colpo d’occhio), utilizza questa espressione, salvo poi
contraddirsi nei risultati da lei riportati.17
Nel
suo articolo “Immediate
pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate
significantly delays follicular rupture”
la ricercatrice afferma infatti che “when
UPA was given at the time of the LH peak, the time elapsed to rupture
was similar to placebo (1.54+0.52 versus 1.31+0.48)”18
e cioè che, come sottolineato dal Dottor Mozzanega, 1-2 giorni prima
dell’ovulazione, i giorni più fertili del ciclo mestruale,
ellaOne
non è in grado di inibire o posticipare l’ovulazione: le donne
trattate con UPA e con placebo ovulano tutte al momento previsto,
circa due giorni dopo avere assunto il trattamento.19
Il
CHMP
Assessment Report for Ellaone
asserisce che: “Treatment
of cell cultures significantly inhibited estrogen and progesterone
stimulated proliferation of endometrial stromal cells”20:
“su colture di cellule, ulipristal acetato inibisce
in maniera evidente
la
proliferazione delle cellule stromali dell’endometrio stimolata da
progesterone ed estrogeni”.
Si
afferma pure che “since
progesterone is critical for implantation, it was thought that may
have promise as a contraceptive agent
“21:“poiché
il progesterone è critico per l’impianto, si è pensato che
ulipristal acetato potesse essere promettente come agente
contraccettivo”.
La
conclusione è che: “The
primary mechanism of action is thought to be inhibition or delay of
ovulation, but alterations to the endometrium may also contribute to
the efficacy of the product, as sufficiently documented"22:
“il
principale meccanismo d’azione del farmaco si pensa sia
l’inibizione o il ritardo dell’ovulazione, ma alterazioni
dell’endometrio possono anche contribuire all’efficacia del
prodotto, come sufficientemente documentato”.
Nell’assessment
di EMA viene inoltre evidenziato che deve essere effettuato un test
di gravidanza prima di assumere il farmaco allorchè non si possa
escludere una gravidanza in atto e che la ditta produttrice deve
predisporre azioni atte a prevenirne l’uso scorretto (a scopo
abortivo). Viene consigliato anche di implementare un registro delle
prescrizioni, ma non prima di uno o due anni dalla
commercializzazione del prodotto.23
Il
Dott. Bruno Mozzanega e il Dott. Erich Cosmi, del
Dipartimento di Scienze Ginecologiche e della Riproduzione
Umana dell’Università di Padova, in un articolo apparso
sull’Italian Journal of Obstetrics and Gynaecologists nel
201124,
rilevano che, nonostante l’azienda produttrice sostenga che
Ulipristal somministrato nel periodo fertile del ciclo (nei
quattro-cinque giorni che precedono l’ovulazione) riesce a
posticipare l’ovulazione stessa e dunque ad impedire l’incontro
di uovo e spermatozoo, attribuire esclusivamente questo effetto a
detto farmaco sia quantomeno impreciso. Dopo aver premesso che il
concepimento può avvenire soltanto se il rapporto sessuale si è
verificato nei quattro - cinque giorni fertili pre-ovulatori, durante
i quali il muco cervicale consente agli spermatozoi di risalire
all’interno dei genitali femminili, e che il concepimento di norma
avviene entro 24 ore dalla liberazione dell’uovo, spiegano che:
“nei giorni fertili si verificano, a livello della ghiandola
ipofisi, i fenomeni che preparano e determinano l’ovulazione,
nell’ordine: un progressivo aumento nel rilascio dell’ormone LH
che culmina, dopo 48 ore, nel picco dell’LH che a sua volta, nel
giro di ulteriori 24-48 ore, esita nella liberazione dell’uovo25
ed affermano che, se si visualizzano detti fenomeni su un
grafico rappresentante i 4-5 giorni fertili del ciclo mestruale, si
può comprendere come il periodo precedente il rialzo dell’LH si
possa identificare con l’inizio del periodo fertile, quello in cui
si verifica l’aumento dell’LH (48 ore) coincide verosimilmente
con il secondo e terzo giorno fertile del ciclo, mentre gli ultimi
giorni fertili, quelli immediatamente pre-ovulatori, sono
verosimilmente i giorni successivi (24-48 ore dopo il picco dell’LH).
Nell’articolo si afferma poi che:
“(…)
vi è un unico studio che valuta l’efficacia di ulipristal
(un’unica dose di 30 mg per os) sulla ovulazione, quando viene
somministrato nel periodo fertile del ciclo (…). Il numero
di donne studiate è esiguo: 34; esse vengono suddivise in tre gruppi
a seconda che ricevano il farmaco prima che l’LH inizi ad
aumentare, oppure durante la fase di incremento dell’LH, o ancora
dopo il picco dell’LH.”26
e si rileva che da questo studio l’ovulazione risulta ritardata
soltanto nelle otto donne trattate all’inizio del periodo fertile,
cioè prima che inizi l’aumento dell’LH. Se invece il farmaco
viene assunto quando l’LH ha già cominciato a salire,
l’ovulazione è ritardata soltanto in 11 donne su 14. Nelle
pazienti trattate quando il picco dell’LH si è già verificato,
l’ovulazione viene ritardata solo in una donna su 12.27
I
due autori dell’articolo rilevano quindi che: “E’ per lo
meno inesatto affermare che ellaOne
assunta nel periodo fertile del ciclo, e cioè prima della
ovulazione, agisca con un meccanismo anti-ovulatorio. Anche dando per
scontato che un gruppo di 8 donne sia un numero adeguato e
sufficiente alla statistica e consenta deduzioni universalmente
valide, solo il trattamento all’inizio del periodo fertile sembra
realmente ritardare l’ovulazione. In questo caso, però, un
rapporto risalente da 1 a 5 giorni prima sarebbe avvenuto in un
periodo del ciclo verosimilmente non ancora fertile e quindi il
farmaco verrebbe assunto inutilmente. Quando invece ulipristal viene
assunto nei successivi giorni fertili, i tre o quattro giorni che
precedono l’ovulazione, la maggioranza delle donne ovula
regolarmente ed evidentemente può concepire; l’endometrio, invece,
risulterà gravemente compromesso e sarà del tutto inadeguato
all’impianto. Infatti, l’assunzione di una sola dose del farmaco
altera profondamente la recettività del tessuto, sia che essa
avvenga a metà della fase follicolare (…) (prima ancora che
inizi il rialzo dell’LH), sia che essa avvenga esattamente a metà
ciclo nel giorno dell’ovulazione o in quello immediatamente
successivo (...) sia che essa avvenga infine a metà della
fase luteale (…) (proprio nei giorni in cui l’embrione
dovrebbe impiantarsi).28
Nell’articolo
citato si evidenzia inoltre che: “L’effetto inibitorio sulla
maturazione dell’endometrio è diretto; è legato alla inibizione
dei recettori tissutali per il progesterone (esattamente lo stesso
meccanismo con cui agisce la RU486) e si verifica anche con i dosaggi
più bassi di ulipristal (1 mg e 10 mg). L’effetto inibitorio
sull’endometrio, infine, non risulta correlato a variazioni nei
livelli degli ormoni del ciclo mestruale, che si osservano soltanto
con dosaggi di farmaco più elevati.”29
Il
risultato è che le donne che assumono il farmaco dopo un rapporto
sessuale avvenuto nel periodo fertile del ciclo mestruale per la
maggior parte ovulano e possono concepire, ma l’endometrio è
irrimediabilmente compromesso, indipendentemente dal momento in cui
il farmaco venga assunto.
I
due ricercatori fanno notare come si presenti e si reclamizzi
ellaOne,
“la pillola dei cinque giorni dopo”, come prodotto
totalmente efficace anche se assunta cinque giorni dopo il rapporto
sessuale avvenuto nel periodo fertile del ciclo mestruale e
osservano che: “Se immaginiamo un rapporto il giorno prima
dell’ovulazione, con il concepimento entro le successive 24 ore (e
quindi 48 ore dopo quel rapporto sessuale), come potrà invocarsi
un’azione anti-ovulatoria e anti-concezionale per un farmaco
assunto fino a cinque giorni da quel rapporto, e quindi tre giorni
dopo il concepimento stesso? Si avrà esclusivamente un’azione
anti-annidamento.”30
1
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001027/WC500023670.pdf
2 Cfr.:
Società Medico-Scientifica Interdisciplinare PROMED Galileo,
Ulipristal
acetato (CDB 2914)
Meccanismo
d’azione: aspetti scientifici, deontologici ed etici - Relazione
tecnico –scientifica,
cit. e Bruno Mozzanega, Mifepristone
e Ulipristal Acetato: gemelli diversi?
in Newsletter
nr. 55 di Scienza
& Vita,
marzo 2012, p. 15-16.
3
Società
Medico-Scientifica Interdisciplinare PROMED Galileo, Ulipristal
acetato (CDB 2914)
Meccanismo
d’azione: aspetti scientifici, deontologici ed etici- Relazione
tecnico –scientifica
, cit.
4
Società
Medico-Scientifica Interdisciplinare PROMED Galileo, Ulipristal
acetato (CDB 2914)
Meccanismo
d’azione:
aspetti scientifici, deontologici ed etici- Relazione tecnico
–scientifica,
cit.
5
Lucio Romano (a cura di), Pillola
dei 5 giorni dopo: “solo” un contraccettivo?,
bioFILES
n 6,
Associazione
Scienza & Vita,
17 giugno 2011
10 www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/001027/W
C500023671.pdf
11 www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/001027/WC500023671.pdf
12
S.I.C. – S.M.I.C.,
Ulipristal
Acetato - Un nuovo farmaco per la contraccezione d’emergenza:
aspetti
clinici,
medico-legali e percorsi di utilizzo,
p.1
13 EMA,
CHMP
Assessment Report for Ellaone,
in
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf
14
EMA,
CHMP
Assessment Report for Ellaone,
p. 9 in
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf
16 Vivian
Brache et al., “Immediate
pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate
significantly delays follicular rupture”.
Human
Reproduction
2010, pp. 2256-2263
17
Intervento del Dottor Bruno Mozzanega alla Conferenza-stampa
sulla commercializzazione di ellaOne- la cosiddetta pillola del
quinto giorno dopo al
Senato della Repubblica il 12 aprile 2012 in
http://www-2.radioradicale.it/scheda/350181/conferenza-stampa-sulla-commercializzazione-di-ellaone-la-cosiddetta-pillola-del-quinto-giorno-dopo
18
Vivian Brache et al., “Immediate
pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate
significantly delays follicular rupture”, cit.,
p. 2259
20
EMA, CHMP
Assessment Report for Ellaone,
p. 11 in
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf
21
EMA, CHMP
Assessment Report for Ellaone,
p. 22 in
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf
22
EMA, CHMP
Assessment Report for Ellaone,
p. 23 in
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf
23
EMA, CHMP
Assessment Report for Ellaone,
p. 45-46 in
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf
24
B. Mozzanega, E.Cosmi, Considerazioni
su ellaOne
(ulipristal
acetato)
in Italian
Journal
of Obstetrics
and Gynaecologists,
N. 2/3, 2011, pp. 107-112Cfr. anche B. Mozzanega, Why
not?
in Ginecorama,
n. 6, Dic. 2011, pp.15-16
25
B. Mozzanega, E.Cosmi, Considerazioni
su ellaOne
(ulipristal
acetato)
in Italian
Journal of
Obstetrics
and Gynaecologists,
N. 2/3, 2011, pp. 107-112
27
Cfr.: Vivian Brache et al., “Immediate
pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate
significantly delays follicular rupture”.
Human
Reproduction
2010, pp. 2256-2263
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