Progetto Genoma 21 (“21 Maps”): una strada verso la scoperta di nuovi approcci terapeutici per la Sindrome di Down

 

di Anna Fusina

Progetto Genoma 21 (“21 Maps”): è il nome del nuovo progetto guidato dal Prof. Pierluigi Strippoli, del Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale dell’Università di Bologna per la ricerca di una cura per la Sindrome di Down, la più frequente anomalia cromosomica dell’uomo, con una frequenza di 1 su 400 concepiti ed 1 su 700 nati vivi.

Si tratta di un approfonditissimo e rigoroso studio mai sinora eseguito del genoma, del trascrittoma e del metiloma di ogni soggetto, associato alla raccolta sistematica ed approfondita di tutti i dati clinici.

Il Progetto  ha come scopo l’integrazione  di dati derivanti da indagini a livello clinico, molecolare e bioinformatico, che rendano possibile la costruzione di “mappe” da cui sia possibile rilevare una rappresentazione di insieme dei meccanismi patogenetici della trisomia 21, specificatamente per l’individuazione di marcatori specifici che possano costituire dei “bersagli” di terapie innovative.

Progetto Genoma 21  prevede uno studio sistematico della sindrome di Down, articolato in vari filoni di ricerca (cfr. www.dimes.unibo.it/it/risorse/files/progetto-genoma-21):

-      -  identificazione  di marcatori molecolari fenotipo-specifici. La complessità della sindrome di Down richiede infatti un approccio di studio integrato al fine di identificare  correlazioni genotipo-fenotipo utili a scoprire nuove terapie fondate sul meccanismo patogenetico della sindrome di Down. Verrà utilizzata a tale scopo una nuova tecnologia che ha rivoluzionato negli ultimi anni le analisi genetiche e genomiche: il “Sequenziamento massivo di nuova generazione” (Next Generation Sequencing, NGS). L’utilizzo dell’NGS permetterà al gruppo di eseguire uno studio sistematico della sindrome di Down che effettuerà una correlazione dei dati clinici e fenotipi con i dati ottenuti dall’analisi  di esoma, trascrittoma, metiloma oltre che dallo studio del metaboloma;

-      -   meta-analisi del profilo di espressione  genica di cellule normali e trisomiche attraverso l’utilizzo di uno strumento  di biologia computazionale innovativo (TRAM). Il software sviluppato dal gruppo di ricerca del Prof. Strippoli (TRAM, Lenzi et al. 2011) consentirà  di produrre mappe di attività genica (mappe di trascrizione quantitative) che consentiranno di identificare  i geni del cromosoma 21 espressi ad alto livello nei tessuti coinvolti nelle manifestazioni tipiche della trisomia 21 e di fare il confronto tra cellule dello stesso tipo normali e con trisomia 21;

-      - integrazione  di dati disponibili in letteratura riguardanti indagini citogenetiche eseguite su individui con trisomia parziale del cromosoma 21;

-      -   analisi di associazioni tra geni localizzati sul cromosoma 21 e codici Gene Ontology corrispondenti, identificativi della funzione del gene (Gene Ontology è un progetto bioinformatico che ha lo scopo  di rendere disponibile un vocabolario di termini, “ontologia” appunto, che descrivano le caratteristiche di un prodotto genico. Attraverso l’uso delle sue applicazioni il gruppo di ricerca cercherà di costruire una mappa che rappresenti le funzioni geniche ed i processi biologici sovra-rappresentati potenzialmente associabili ai sintomi caratteristici della sindrome di Down;

-    - elaborazione di teorie sul funzionamento del genoma umano e del cromosoma 21 utili alla costruzione di un modello patogenetico complessivo per i sintomi della trisomia 21 ed alla individuazione di nuovi approcci terapeutici.

Il gruppo di ricerca, guidato dal Prof. Strippoli, ha una documentata esperienza di ricerca in genetica molecolare, genomica e biologia computazionale/bioinformatica ed  ha identificato negli ultimi anni anche uno dei geni del cromosoma 21 (presente in tre copie nelle persone con sindrome di Down) sfuggito alle analisi precedenti condotte nell’ambito del Progetto Genoma. Ha descritto inoltre alcune caratteristiche generali della struttura e della funzione del cromosoma 21 nel suo complesso ed ha messo a punto metodi originali utili per analizzare il genoma umano. Sta effettuando inoltre uno studio sistematico dell’opera scientifica di Jérôme Lejeune, scopritore della trisomia 21, i cui articoli scientifici risultano sorprendentemente  attuali se si pensa che in Genetica gli articoli risultano “datati” nel giro di pochi anni. Questi studi rappresentano per il gruppo guidato dal Prof. Strippoli  una fonte straordinaria di intuizioni ed idee spesso rimaste non verificate, che oggi potrebbero essere sottoposte al vaglio dei moderni mezzi della genomica e della bioinformatica.

Per la realizzazione di Progetto Genoma 21, il gruppo si avvarrà della collaborazione della Prof.ssa  Maria Zannotti, già Professore associato di Biologia Applicata presso l’Università di Bologna ed attualmente in pensione, che è stata allieva a Parigi del Prof. Jérôme Lejeune alla fine degli anni ’60 ed ha portato poi il  filone di ricerca sulla trisomia 21 all’Università di Bologna.

Il Progetto verrà inoltre realizzato anche attraverso altre collaborazioni, nazionali ed internazionali: fra cui quelle del Prof. Guido Cocchi e della Dott.ssa Chiara Locatelli dell’Unità Operativa di Neonatologia del Policlinico S. Orsola–Malpighi dell’Università di Bologna, della Dott.ssa Maria Chiara Mimmi, del Dipartimento di Scienze Mediche e Biologiche dell’Università di Udine, della Dott.ssa Anna Concetta Berardi del Laboratorio di Cellule Staminali del Dipartimento di Medicina Trasfusionale dell’Ospedale Santo Spirito di Pescara, della Dott.ssa  Doris Ricotta e della Dott.ssa Annalisa Radeghieri del Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale dell’Università di Brescia, della Prof.ssa Donatella Barisani, del Dipartimento di Scienze della salute dell’Università di Milano-Bicocca, del Prof. Mark Basik del Laboratorio di Genomica dei Tumori, Dipartimento di Oncologia e Chirurgia dell’Istituto Lady Davis dell’Università McGill di Montreal (Canada), della Dott.ssa Maria Chiara Monaco, del Laboratorio di Medicina Molecolare e Neuroscienze dell’Istituto  Nazionale di Malattie Neurologiche e Danni Cerebrovascolari dell’Istituto Nazionale della Salute di Bethesda (U.S.A.), del Dott. Alessandro Ghezzo, del Dipartimento  di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale (DIMES) dell’Alma Mater Studiorum (Università di Bologna) e del Prof. Marco Seri, dell’Unità operativa di Genetica Medica del Policlinico S. Orsola-Malpighi, del Dipartimento  di Scienze Mediche e chirurgiche dell’Università di Bologna.

La realizzazione di Progetto Genoma 21 dipende dai fondi che si otterranno per il suo finanziamento, che risente della carenza di sovvenzioni dedicate alla ricerca sperimentale e dall’indirizzamento  di molti studi alla diagnosi prenatale della sindrome di Down, anzichè alla sua cura. Per questo motivo ogni contributo è essenziale al fine di sostenere questa attività di ricerca. Per effettuare donazioni a sostegno di questo progetto attualmente in corso si possono reperire le indicazioni  al  link disponibile in fondo alla pagina web: http://apollo11.isto.unibo.it/ .

Fonte: vitanascente.blogspot.it

Cure per la sindrome di Down? L'Italia non ci crede

Ricerca all’avanguardia. Strippoli (Università di Bologna): Si investe di più in altri settori. Il nostro scopo? Identificare composti naturali o farmaci la cui miscela inibisca le attività presenti in eccesso nelle cellule trisomiche.

«Alla fine degli anni settanta, il professor Lejeune era convinto che si potesse trovare una terapia per curare la sindrome di Down, una patologia che è considerata irreversibile nella mentalità comune, essendo particolarmente complessa». Lo spiega Pierluigi Strippoli che guida un’equipe di ricerca sulla sindrome di Down nel Laboratorio di Genomica del dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale dell’Università di Bologna.

Lejeune come era arrivato a questa considerazione?
Si rese conto che il cromosoma in più presente nei bambini Down produceva un eccesso di proteine. L’uomo normalmente ha due cromosomi che producono una certa quantità di proteine. Con un cromosoma in più quelle proteine sono in eccesso. Definì questo fatto un’intossicazione cronica. Un’intuizione straordinaria perché di fronte a una struttura genetica alterata la medicina si sente impotente. Al contrario davanti a un’intossicazione si può agire identifi- cando il componente in più e provando a inibirlo o a rimuoverlo.

La ricerca sulla sindrome di Down però a tutt’oggi non è tra le più sviluppate...
In Italia e non solo si investe di più sulle cosiddette malattie monofattoriali, dovute a singoli geni. Le ricerche sulla trisomia 21 sono portate avanti da pochissimi gruppi in tutto il mondo. Situazione paradossale perché si tratta di una condizione genetica molto comune.

I gruppi di ricerca come si rapportano alla materia?
A livello internazionale ha preso piede la ricerca con alcuni ceppi di topi che possono mimare alcuni aspetti della trisomia 21. Poi ci sono gruppi di ricerca in biologia e in genetica molecolare. Noi cerchiamo di unire lo studio degli aspetti clinici con l’analisi delle mappe del cromosoma 21, che stiamo contribuendo a completare. Dopo 20 anni di ricerche in laboratorio, mi sono reso conto che era fondamentale tornare in reparto per identificare soggetti con caratteristiche che potrebbero illuminare alcuni aspetti della sindrome. Strategia che mi ha consigliato la stessa moglie di Lejeune.

Metodo già applicato da lui...
Ho iniziato a leggere i suoi lavori della fine degli anni settanta e mi hanno letteralmente illuminato. Cosa del tutto insolita dal momento che in medicina un testo che ha compiuto un anno è considerato vecchio. Lejeune aveva capito che si potevano legare tutti i sintomi della malattia a specifiche attività biochimiche codificate nel cromosoma. Ha compiuto studi biochimici per capire quali vie metaboliche fossero principalmente alterate nella sindrome. Oggi abbiamo la possibilità di continuare questi studi con strumenti molto più avanzati.

Qual è il vostro punto di forza?
Stiamo analizzando a livello bioinformatico l’attività dei geni del cromosoma 21 anche nei tessuti normali, per identificare quelli maggiormente espressi negli organi più colpiti dalla sindrome: il cervello, il cuore e la tiroide. Vogliamo identificare le regioni critiche del cromosoma che sono le principali responsabili dei sintomi. Solo quando questo sarà stato fatto potremo ipotizzare una terapia razionale.

A cosa serve oggi capire se un bambino è Down prima della nascita?
Concretamente l’unica reale applicazione della conoscenza prenatale risiede nel prevedere con maggiore tempestività cure cardiologiche e cardiochirurgiche. Ma per questo basterebbe l’ecografia. Sta diventando possibile identificare un cromosoma 21 in eccesso sequenziando il Dna fetale nel sangue materno con un’affidabilità del 99 per cento. Questo vuol dire che una mamma potrà sapere in anticipo con una certezza quasi assoluta se suo figlio è Down o no, senza ricorrere agli esami fortemente invasivi oggi disponibili. L’amniocentesi e la villocentesi, sebbene siano considerati esami di routine, continuano ad avere una percentuale di aborto aggiuntivo causato dalla manovra di quasi l’1 per cento. In un caso su 150 si verificherà l’aborto in seguito alla manovra, indipendentemente dallo stato del feto.

Però la comunità scientifica sta continuando a muoversi anche in questa direzione...
Sono due filoni di ricerca assolutamente distinti: migliorare la capacità della diagnosi per identificare i feti Down e, di fatto, non farli nascere oppure lavorare per trovare una terapia e una cura. Dalla letteratura medica degli ultimi vent’anni emerge che le ricerche sulla diagnosi prenatale della sindrome di Down sono almeno dieci volte superiori a quelle finalizzate a trovare i meccanismi della malattia. Come diceva Lejeune, quando nella storia della medicina si è provato a sconfiggere una malattia eliminando i malati, questo non ha mai portato a un progresso della medicina stessa. Al di là dell’evidente problema etico, ce n’è anche uno scientifico.

Qual è quindi il vostro scopo?
Identificare composti naturali o farmaci la cui miscela potrebbe riuscire a inibire le attività che sono presenti in eccesso nelle cellule trisomiche. Questi potrebbero essere somministrati dopo la nascita, e forse anche prima. Noi stiamo concentrando gli studi a livello pediatrico. Ci sono già stati sviluppi in questa direzione nel mondo: in Spagna stanno studiando un inibitore naturale, un polifenolo che si estrae dal tè verde. I dati preliminari non parlano di risultati eclatanti ma è interessante il principio alla base dello studio.

In che tempi potreste riuscire a scoprire qualcosa di risolutivo?
Nella ricerca non si può mai prevedere nulla. Quello che è certo è che noi abbiamo preso una direzione precisa che potrebbe dare dei risultati concreti. Grazie alla mia esperienza ho capito che, quando si cerca una soluzione, qualcosa si trova sempre.

di Caterina Dall'Olio

Fonte: Avvenire del 27 agosto 2013